年入7億，市值千億！股民用愛在發電？
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一款抗癌藥能撐起千億市值嗎？今天的科創板告訴我們：可以。
2020年7月15日，中國原研藥公司君實生物（SH:688180）登陸科創板，當日開盤價為216.00元，漲幅289.19%。截至首日收盤，君實生物報151.00元，全天漲幅172.07%，市值高達1315.63億。
君實之所以令人側目，不僅在於上市首日漲幅之妖，還在於其盤中一度貼近2000億元的尖峰市值——這個數字，幾乎已經探到A股生物醫藥龍頭股恒瑞醫藥的腰部（同日市值：5465.42億）。
更令人瞠目結舌的是，君實市值雖超千億，但2019年收入僅7.75億……憑什麼？
來源:放大燈(ID:guokr233)
作者:孫汝亮、楊景詒、劉博涵、肖孟喬
原標題:《一款抗癌藥和千億市值神話》
01
吹起科創板千億蜃樓
新冠疫情發生以來，醫藥健康產業迎來前所未有的利好。
今年上半年，A股上半年個股漲幅排名中，前五席均被醫藥股包攬，其中英科醫療股價累計漲幅超1013%，之後是碩世生物、未名醫藥、奧翔藥業和振德醫療，累計漲幅均超200%。
承載著中國版納斯達克之夢的科創板，更為這漲勢添瞭一把柴：新股在科創板上市，既不要求保持盈利，也不設登陸當日的漲跌幅度限制。因此君實生物上市首日便連中兩元——虧損上市、天價漲幅。
更有意思的是，在君實生物簡單的產品結構中，99.9%營收來自旗下獲批的唯一一款藥物，PD-1抗癌藥特瑞普利單抗（商品名“拓益”）。
PD-1抗癌藥，是一類采取免疫療法的癌癥新藥，也是最早獲批走向產業化的抗癌藥物之一，因此很早便引發瞭資本市場的關註和追捧。
關於PD-1，我們在文末為您準備瞭一些友好的科普，請耐心看完哦
早在2014年，有專傢接受《華爾街日報》采訪時預測：PD-1/PD-L1在全球的潛在市場規模有350億美元/年[1]，這個數字後來為不少PD-1相關的分析和報道所津津樂道。
但這可能還低估瞭它。PD-1藥物市場規模在後來迅速增長，2019年銷售額已經超過230億美元，其中誕生瞭百時美施貴寶的歐狄沃（Opdivo，下文簡稱：“O藥”）與默沙東的可瑞達（Keytruda，下文簡稱：“K藥”）兩款明星藥物，2019年，二者全球年銷量均超70億美元。[2]
註：君實拓益2019年銷售額7.75億元（約1.1億美元）
圖丨醫藥魔方
“中國癌癥疾病譜不同於西方，前四大實體瘤（肺癌、胃癌、肝癌、食管癌）均可用抗PD-1治療，我們預計中國抗PD-1治療核心適用人群總計204萬人。”國信證券經濟研究所2019年發佈的《創新藥盤點系列報告》指出：
“國內市場抗PD-1產品的合理定價范圍應在10-15萬元人民幣/(人·年)，預計國內有效市場空間超過400億元，醫保準入後樂觀情形可達100億美元。PD-1將成為中國腫瘤領域的最高標桿，多個國內重磅新藥和超級重磅新藥，均有望在上市6-7年後達到巔峰銷售額。“
圖丨國信證券
據放大燈團隊統計，目前通過國內註冊審批的PD-1單抗藥物一共有六傢：國外廠商兩傢，國內廠商四傢。
國內獲批PD-1單抗藥物企業，其中兩傢國外廠商均已獲批大適應癥，四傢國內廠商均為小適應癥 | 放大燈制圖，7月15日
目前在中國市場的6款藥物中，最暢銷是K藥。公開資料顯示，K藥2018年9月獲批進入國內市場後，僅一年的銷售額就已超20億元人民幣。[3]
在不敵外部競爭對手的情況下，君實的直接競爭對象是其它三大國產品牌：信達、恒瑞與百濟神州。
2019年，國內創新藥公司接連推出的數個免疫檢查點抑制劑，均已在中國上市——
2018年12月，抗PD-1單抗特瑞普利單抗（拓益；上海君實生物）上市，用於治療常規全身治療失敗的局部晚期或轉移性黑色素瘤患者。
信迪利單抗（達伯舒；信達/禮來）在2018年年底獲批，於2019年2月上市，其適應癥為復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。
2019年5月末，江蘇恒瑞的抗PD-1單抗卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）獲批上市。卡瑞利珠單抗適應癥是作為接受過二線全身化療的復發/難治性cHL患者的三線治療；
2019年12月，百濟神州的人源化抗PD-1單克隆抗體替雷利珠單抗（百澤安）獲批用於同一適應癥。[4]
然而，盡管君實的特瑞普利單抗獲批上市比信達早瞭一周，但後續銷售上這款藥的實力並不敵信達和恒瑞。
2019年和2020年第一季度，PD-1單抗為君實生物帶來的收入分別為7.75億元和1.72億元，信達生物則為10.16億元和4億元，[5]恒瑞方面並沒有公佈卡瑞利珠單抗的單獨營收，但業內估計其銷售額過10億元。[6]
造成差距的原因之一是君實的單抗藥屬於“獨苗產品”，且對應的市場規模十分有限；另外，2019年11月信達生物的達伯舒已進入醫保目錄，價格降幅超過60%，但君實的PD-1產品則未能進入。[7]
02
脆弱的神話
在招股書中，君實提到，其已上市的PD-1抑制劑特瑞普利獲批適應證為黑色素瘤。
但一個尷尬的事實是，在中國，黑色素瘤每年新發病例約2萬人[8]；國際上，該病存在巨大的東西方差異：國際指南中主要涉及的皮膚黑色素瘤多發於西方諸國，而我國病例以肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤為主。2019年，北京大學腫瘤醫院教授郭軍曾在美國臨床腫瘤協會年會（ASCO）黑色素瘤專場上表示，對於黏膜黑色素瘤，尚看不出PD-1抑制劑較之化療有顯著優勢。[9]
也就是說，如果拘泥於單一癌種，特瑞普利並不能給君實的市值帶來更多上升空間。
因此，君實也在為自傢唯一產品申請更多適應癥，包括在中國更主流的癌種：非小細胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、肝細胞癌和乳腺癌。
君實抗癌藥特瑞普利單抗（即拓益）的適應癥。丨君實官網
更多適應癥有望加深君實的護城河。然而，與CAR-T並稱免疫療法的“兩架馬車”、素以廣譜低毒著稱的PD-1抑制劑，盛名之下，自身的局限也日漸暴露。
PD-1抑制劑的決定性優勢在其長效。
2019年4月的美國癌癥研究協會（AACR）年會上，Julie Brahmer等研究者發表瞭名為“超級曲線”（Magacurve）的大規模肺癌免疫治療長期生存匯總分析結果。經統計，O藥的四項大型臨床研究中，664名患者的整體4年生存率達到瞭14%，較之歷史數據的4%~5%和化療組的5%高瞭近兩倍。[10]
但PD-1抑制劑抗癌藥並沒有那麼完美。
首先是有效率。據報道，對多數癌種，未經揀選的晚期病人單用PD-1抑制劑的有效率隻有10%~30%，遠不如許多靶向藥。[11]提升有效率的希望最終往往被寄托在成本高昂的聯合治療上，大大加重瞭患者負擔。
其次，市場規模也是個問題。對某些小適應癥，如經典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制劑的有效率倒是出奇的高，一躍突破60%——遺憾的是，在淋巴瘤傢族中，非霍奇金淋巴瘤占到瞭80%~90%，而據《2019年淋巴瘤患者生存狀況白皮書》，霍奇金亞型在我國的發病率隻有0.32/10萬，在國際上也是典型的罕見病。[12]
另外，相對傳統化療，PD-1抑制劑毒、副作用低的優勢在靶向治療、免疫治療提供的眾多新選項中也算不上鶴立雞群。更有甚者，對免疫檢查點抑制劑可能誘發自身免疫病的擔憂正在與日俱增。2019年5月，享譽世界的O藥在日本臨床實踐中爆出嚴重副作用，引起腦垂體炎計11例，其中1例患者不治身亡。[13]
隻靠特瑞普利單抗，遠遠無法支撐君實上千億的市值。
03
新故事並不性感
君實需要新故事，比如新冠肺炎——2020年，君實也參與瞭新冠疫苗研發大戰，不過更像是“敲邊鼓”。
立項上，君實就晚於禮來和再生元：君實3月20日才宣佈與中科院微生物所合作開發中和抗體（JS016），然而兩天前，再生元就已經宣佈，找到瞭兩種有效的抗體用於開發雞尾酒療法，而禮來則比再生元還要早上5天。
6月7日，Ⅰ期臨床獲批的君實因國內疫情好轉，遇到受試者不足的問題。本輪招募持續瞭一個多月，臨床試驗進度嚴重滯後。這期間，禮來完成瞭Ⅰ期臨床，再生元甚至宣佈Ⅲ期啟動。[14]不僅如此，新加坡Tychan和阿斯利康與君實的差距也在縮短，隨時可能趕超。
如果說君實生物在中和抗體進度上還有理由自我開脫，那君實投資的另一傢公司——斯微生物面臨越來越多的質疑就尷尬瞭。
在1月28日，斯微生物便宣佈研發新冠病毒的mRNA疫苗，這幾乎是國內最早一批宣佈開發疫苗的國內生物醫藥公司。
然而小半年時間過去瞭，斯微生物mRNA疫苗依然卡在臨床申報階段[15]，而進度最快的兩款mRNA疫苗——輝瑞、BioNTech共同研發的BNT162b1和Moderna的mRNA-1273，已經在為Ⅲ期臨床進行準備。[16][17]
三傢公司的mRNA疫苗研發管線 | 放大燈制圖
失去瞭速度優勢，君實的價值還應再打折扣，但飽受疫情折磨的股民已經失去對“疫苗股”的判斷力。
事實上，“傳染病疫苗股”本身就是一個高風險概念股。
科興生物就是一個反面教材——科興生物曾投入研發SARS疫苗，但因為疫情突然消失，使得科興生物Ⅱ期臨床試驗被迫中斷，更不用說經濟損失。
2020年1月疫情爆發，沒人知道新冠病毒會不會發生與SARS同樣的事。為瞭避免重蹈科興生物覆轍，自然會有公司會盤算著“空手套白狼”：先宣佈研發疫苗炒高股價（或者估值），再等疫情自然結束，停止“研發”退場。
疫苗公司都深諳其中道理，即使是葛蘭素史克、默沙東、賽諾菲和輝瑞，這四大疫苗巨頭也不約而同地把業務重心放在瞭新藥上，疫苗業務的占比不足四分之一。[18]
疫苗巨頭尚且如此，評價君實的指標，更不可能會是一兩款新冠疫苗。從君實的研發管線來看，有多款在研藥物都可能成為支撐君實股價的白衣武士。
除瞭PD-1抗癌藥特瑞普利單抗，君實生物共有21款在研產品，其中13項是自主研發的原創新藥，8項與合作夥伴共同開發。這當中，君實生物的修美樂類似藥UBP 1211已完成臨床試驗、向國傢藥品監督管理局提交新藥申請（NDA）並獲受理。
盡管進展迅速，但其同類藥物、全球“藥王”修美樂（阿達木單抗註射液）已於去年納入醫保，藥價最高降幅超過83%，再經醫保報銷後，患者實際支出每月不到一千元[19]，這個市場能給君實留下多少空間需要打個問號。
修美樂有著“藥王”的稱號，從2012年開始，修美樂就一直雄踞全球處方藥銷售額的榜首，超出第二名銷售額一倍以上。目前，修美樂在華獲批的適應癥包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病以及多關節型幼年特發性關節炎。 [20]
除瞭這款進入申請流程的新藥外，君實的其它多項產品仍處於早期臨床前研究階段，需持續投入較大規模的研發費用，後續業績如何也未可知。
圖丨君實生物招股書
耐人尋味的是，若以上市當天最高價計算，君實上市首日市值其實已蒸發近601億元人民幣。
那麼，以後呢？
延伸閱讀：PD-1為什麼這麼紅？
目前為止，癌癥的藥物治療史經受瞭三次浪潮的洗禮。
對癌細胞擴散、轉移的早期研究，讓物理切除結合瞭放療和化療兩種“殺敵一千，自損八百”的經典手段；本世紀，癌細胞基因突變的突破終於照亮瞭靶向治療的可能；而最近的“第三波”瞄準的是癌細胞的免疫逃逸機制，結果催生瞭以抗PD-1免疫制劑為代表的免疫療法。
人體不是好欺負的。原本正常細胞一旦“墮落”癌變，就理應被免疫系統遍體通緝、全身海捕。奈何道高一尺魔高一丈，癌細胞自有一套瞞天過海的手段，在各路免疫機制的追殺圍獵下“萌混過關”。這種逍遙法外的通天本領就是所謂的“免疫逃逸”（immune evasion）。
舉個例子。即使是一旦發現抗原即就地格殺的T細胞，為瞭避免誤傷無辜，也不得不想方設法辨認誰是“自己人”。為此，每個上崗的T細胞都隨身佩帶著若幹件用來驗明抗原“正身”的設備——程序性死亡受體-1（PD-1）就是其中之一。
PD-1抑制劑原理。圖丨國信證券
一旦正常細胞被盯上，它們就急忙向T細胞表面的PD-1出示“良民證”配體，消除誤會。PD-1查瞭證，會及時限制T細胞的活性，阻止它“殺良冒功”。除瞭T細胞殺傷機制，其他免疫環節也各自留有類似的保險式設計。這些能隨機應變、調節免疫激活程度的“機構”有個名目，叫做“免疫檢查點”（immune checkpoint）。
上有政策，下有對策。這廂T細胞“查證”，那廂癌細胞就辦瞭“假證”。例如針對PD-1的程序性死亡受體-配體1（PD-L1），也能誘導PD-1把T細胞關進“小黑屋”，這就給瞭癌細胞金蟬脫殼的機會。
1992年，詹姆斯·艾利森與華人科學傢陳列平分別發現瞭免疫檢查點蛋白CTLA-4，奏響瞭癌癥免疫療法的序曲。20世紀的最後幾個月間，陳列平與日本京都大學免疫學傢本庶佑又各自獨立發現瞭PD-1。
機制漏洞找到瞭，亡羊補牢也就不是什麼難事。辦法無非兩個：要麼取締“假證”，要麼幹脆不查。由是衍生出的兩條抗癌路徑中，PD-1抑制劑的思路就是搶在癌細胞前面阻斷T細胞對“假證”的識別，相當於取消瞭“查證”的環節；PD-L1抑制劑則反其道而行之，搶在T細胞前面收繳“假證”。
2013年12月19日，美國《科學》雜志公佈2013年度十大科學突破評選結果，癌癥免疫療法力壓CRISPR，高居榜首。[21]五年後，本庶佑與艾利森平分瞭2018年份的諾貝爾生理學或醫學獎。[22]
人類抗癌史翻開瞭新的一頁，癌癥免疫療法產業化的號角也隨之吹響，靶向抗體、溶瘤病毒、癌癥疫苗等紛紛橫空出世。
如果說生物醫藥是永遠的“朝陽行業”，癌癥治療則永遠是那縷最刺目的光。根據2019年國傢癌癥中心報告：2015年中國惡性腫瘤發病約392.9萬人，死亡約233.8萬人；日均確診患癌人數過萬，平均每分鐘就有7.5人確診；近十餘年，惡性腫瘤發病率和死亡率各自以每年3.9％和2.5％的增幅穩步上升。[23]以多種惡性實體瘤和部分血液瘤作為適應癥的PD-1抑制劑，自誕生之日起就成瞭中國藥企垂涎的目標。
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