我國藥企福建廣生堂藥業股份有限公司自主研發的乙肝在研新藥GST-HG131，在2021年歐洲肝臟線上數字大會宣佈瞭研究進展。這是一種乙肝表面抗原（HBsAg）抑制劑，目前，它正處於 I期臨床試驗階段。以下是該藥物的臨床前研究完整設計方法和實驗數據。
乙肝國產在研新藥GST-HG131，臨床前數據，在2021年歐肝會宣佈
研究人員認為，目前用於慢性乙肝病毒（HBV）的治療方法中，很少可以實現乙肝表面抗原清除，而乙肝表面抗原清除也被認為是慢性乙肝的最終治療終點之一，若實現這一結果，可以導致免疫功能恢復並實現病毒控制。GST-HG131是乙肝病毒基因表達的小分子抑制劑，可以在體外和HBV小鼠模型中，顯著降低乙肝表面抗原和HBVDNA的水平。
使用ELISA、qPCR和northern印跡法，測定HepG2.2.15細胞和原代人肝細胞（PHH）中HBsAg、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、HBVDNA和RNA的影響。末端核苷酸轉移酶 4B (TENT4B) 結合和抑制測定如先前所述進行（Nagpal等人，Cell Stem Cell 2020 4；26(6)：896-909）。在AAV- HBV小鼠模型中，評估瞭GST-HG131體內抗病毒作用。
結果表明，GST-HG131可以有效抑制HepG2 2.15 細胞中的乙肝表面抗原(EC50 = 3.4 ± nM)、乙肝e抗原 (EC50 = 8 nM) 和乙肝病毒載量（EC50 = 3.3 ± 1.7 nM)的分泌（CC50 > 100 microM），並與恩替卡韋產生協同效應。GST-HG131的抗病毒作用不受50%人血清的顯著影響 (EC50 倍移 = 1.5)。
PHH對乙肝表面抗原和e抗原的分泌也有強烈抑制作用，EC50值為分別為18和19 nM。在細胞培養實驗中，盡然程度較輕微，但GST-HG131以濃度依賴性方式顯著降低瞭HBV 2.4/2.1 kb RNA以及3.5 kb前基因組RNA的水平。
結果表明，GST-HG131結合重組TENT4B，並在體外有效抑制其酶促功能，破壞mRNA的聚腺苷酸化尾部。在九個人類細胞系和原代細胞（CC50>10 microM）中，沒有觀察到顯著的細胞毒性。由於沒有其他測試的DNA和正/負鏈RNA病毒受到抑制，這表明GST-HG131對抑制乙肝病毒復制是特異性的。
在AAV/HBV模型中，GST-HG131在給藥28天後，表現出明顯的劑量依賴性血清乙肝表面抗原水平下降（~1 log10）。與替諾福韋的組合使用可以產生協同疊加效應。GST-HG131的耐受性良好，未觀察到對動物體重的顯著影響。
研究人員給出的結論是，GST-HG131是一種新型、口服生物可利用的HBV基因表達抑制劑。它具有出色的體外抗病毒效力和體內功效，並且在嚙齒動物中，具有良好耐受性。GST-HG131的抗病毒作用分子機制，包括強烈抑制乙肝表面抗原分泌，涉及與TENT4B結合和抑制，導致HBV mRNA的聚腺苷酸化尾部縮短，從而加速其降解。有必要進一步開發用於慢性HBV感染的GST-HG131。目前，GST-HG131正在進行 I期臨床評估（PO-397）。
小番健康結語：目前為止，隻關註到國內三傢藥企的在研乙肝新藥在本屆歐肝會上，宣佈瞭研究進展。分別包括福建廣生堂公司的GST-HG131（I期，乙肝表面抗原抑制劑）和GST-HG141（I期，衣殼組裝調節劑）、歌禮制藥子公司甘萊制藥ASC42（剛獲批在我國開展臨床，法尼酯X受體(FXR)激動劑）、騰盛博藥（Brii Biosciences）與生物制藥疫苗公司（VBI Vaccines）合作開發乙肝新藥VBI-2601（BRII-179）（Ib/IIa期，治療性乙肝疫苗）。