乙肝國產在研新藥GST-HG131,臨床前數據,在2021年歐肝會宣佈

我國藥企福建廣生堂藥業股份有限公司自主研發的乙肝在研新藥GST-HG131,在2021年歐洲肝臟線上數字大會宣佈瞭研究進展。這是一種乙肝表面抗原(HBsAg)抑制劑,目前,它正處於 I期臨床試驗階段。以下是該藥物的臨床前研究完整設計方法和實驗數據。

乙肝國產在研新藥GST-HG131,臨床前數據,在2021年歐肝會宣佈-圖1

乙肝國產在研新藥GST-HG131,臨床前數據,在2021年歐肝會宣佈

研究人員認為,目前用於慢性乙肝病毒(HBV)的治療方法中,很少可以實現乙肝表面抗原清除,而乙肝表面抗原清除也被認為是慢性乙肝的最終治療終點之一,若實現這一結果,可以導致免疫功能恢復並實現病毒控制。GST-HG131是乙肝病毒基因表達的小分子抑制劑,可以在體外和HBV小鼠模型中,顯著降低乙肝表面抗原和HBVDNA的水平。

使用ELISA、qPCR和northern印跡法,測定HepG2.2.15細胞和原代人肝細胞(PHH)中HBsAg、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、HBVDNA和RNA的影響。末端核苷酸轉移酶 4B (TENT4B) 結合和抑制測定如先前所述進行(Nagpal等人,Cell Stem Cell 2020 4;26(6):896-909)。在AAV- HBV小鼠模型中,評估瞭GST-HG131體內抗病毒作用。

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結果表明,GST-HG131可以有效抑制HepG2 2.15 細胞中的乙肝表面抗原(EC50 = 3.4 ± nM)、乙肝e抗原 (EC50 = 8 nM) 和乙肝病毒載量(EC50 = 3.3 ± 1.7 nM)的分泌(CC50 > 100 microM),並與恩替卡韋產生協同效應。GST-HG131的抗病毒作用不受50%人血清的顯著影響 (EC50 倍移 = 1.5)。

PHH對乙肝表面抗原和e抗原的分泌也有強烈抑制作用,EC50值為分別為18和19 nM。在細胞培養實驗中,盡然程度較輕微,但GST-HG131以濃度依賴性方式顯著降低瞭HBV 2.4/2.1 kb RNA以及3.5 kb前基因組RNA的水平。

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結果表明,GST-HG131結合重組TENT4B,並在體外有效抑制其酶促功能,破壞mRNA的聚腺苷酸化尾部。在九個人類細胞系和原代細胞(CC50>10 microM)中,沒有觀察到顯著的細胞毒性。由於沒有其他測試的DNA和正/負鏈RNA病毒受到抑制,這表明GST-HG131對抑制乙肝病毒復制是特異性的。

在AAV/HBV模型中,GST-HG131在給藥28天後,表現出明顯的劑量依賴性血清乙肝表面抗原水平下降(~1 log10)。與替諾福韋的組合使用可以產生協同疊加效應。GST-HG131的耐受性良好,未觀察到對動物體重的顯著影響。

研究人員給出的結論是,GST-HG131是一種新型、口服生物可利用的HBV基因表達抑制劑。它具有出色的體外抗病毒效力和體內功效,並且在嚙齒動物中,具有良好耐受性。GST-HG131的抗病毒作用分子機制,包括強烈抑制乙肝表面抗原分泌,涉及與TENT4B結合和抑制,導致HBV mRNA的聚腺苷酸化尾部縮短,從而加速其降解。有必要進一步開發用於慢性HBV感染的GST-HG131。目前,GST-HG131正在進行 I期臨床評估(PO-397)。

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小番健康結語:目前為止,隻關註到國內三傢藥企的在研乙肝新藥在本屆歐肝會上,宣佈瞭研究進展。分別包括福建廣生堂公司的GST-HG131(I期,乙肝表面抗原抑制劑)和GST-HG141(I期,衣殼組裝調節劑)、歌禮制藥子公司甘萊制藥ASC42(剛獲批在我國開展臨床,法尼酯X受體(FXR)激動劑)、騰盛博藥(Brii Biosciences)與生物制藥疫苗公司(VBI Vaccines)合作開發乙肝新藥VBI-2601(BRII-179)(Ib/IIa期,治療性乙肝疫苗)。

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